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发现晚发性阿尔茨海默病的第二个遗传风险因素

2019-05-11 19:09:40 医学研究169℃

  发现晚发性阿尔茨海默病的第二个遗传风险因素 2008年6月25日 研究人员发现了第二个强大的遗传风险因素,用于发展晚发性阿尔茨海默病,根据6月27日出版的Cell杂志上发表的一篇新报告,Cell杂志。 他们表示,这种新发现的基因以前没有已知的功能,主要活跃在疾病早期受到重创的大脑区域,在那里它可以充当钙的通道。称为钙稳态调节剂1(CALHM1),他们的证据表明该基因的不同变体也影响淀粉样蛋白-β肽的水平。这些肽构成了阿尔茨海默氏症患者大脑中形成的斑块。 “我们对CALHM1可能成为阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗的重要目标感到非常兴奋,”Feinstein医学研究所和爱因斯坦医学院的Philippe Marambaud说.CALHM1出现在他解释说,细胞表面应该可以缓解药物设计过程。由于其活性仅限于大脑,针对CALHM1的药物不太可能产生外周副作用。 Marambaud说,副作用的可能性是目前临床研究中其他药物的“大问号”。他指出,这些药物主要针对负责产生淀粉样蛋白β肽的酶,但这些酶也存在于身体的其他部位。 新发现正如另一组报告的早发性阿尔茨海默病中钙的不平衡,与钙释放离子通道有关。这些结果发表于6月26日出版的Neuron,也是Cell Press出版物。 阿尔茨海默氏病是一种进行性神经退行性疾病,其特征是在几个大脑区域存在大量神经元损失,并且存在淀粉样蛋白-β斑块。虽然罕见的早发型疾病与少数显性突变有关,绝大多数迟发性病例被认为是由不同遗传变异和环境因素之间复杂的相互作用引起的。 以前,世界范围内唯一明确证实的易感基因是在19号染色体上发现的称为APOE的基因的特定变体。其他证据表明在10号染色体上可以发现第二个基因。然而,尽管进行了大量的研究工作来表征遗传因子或Marambaud说,在10号染色体区域内没有任何基因与晚发性阿尔茨海默氏症的风险最终有关。 相关故事研究揭示芬兰肥厚型心肌病病例的遗传基础遗传特征的发现对于延长肾移植物的保存至关重要研究人员发现可能有助于鉴别药物的生化途径可治疗阿尔茨海默氏症的麻痹团队怀疑对迟发性阿尔茨海默氏症的易感性疾病可能源于主要活跃于受影响的大脑区域的基因,例如海马。根据新研究中的逻辑,研究人员筛选了主要在海马中表达的基因,这些基因也属于阿尔茨海默氏病相关的染色体区域。 这项练习使他们成为CALHM1,一个功能未知的基因。事实上,他们发现,患有阿尔茨海默氏症的人比在没有阿尔茨海默病的人中更常发现CALHM1的变体。他们估计该变体的单一拷贝,导致脯氨酸到亮氨酸的氨基酸取代(指定为Marabaud说,p86L因为它发生在密码子86),使得晚发性阿尔茨海默病的几率增加1.44倍。那些携带两份p86L变异体的人的风险仍会更高。 “我们很快发现这种变异与这种疾病有关,”Marambaud说。 “问题是它是一个没有已知功能的基因的变种。我们不知道它是什么。” 进一步的研究表明,CALHM1是一种钙通道。他们还发现了证据表明,在阿尔茨海默病患者中更常见的CALHM1变异通过干扰钙进入细胞而增加淀粉样蛋白-β水平。 Marambaud说,之前有几个研究小组曾提出钙调节异常可能是阿尔茨海默病的原因,但这一观点尚未得到证实。 “目前的工作为阿尔茨海默病的钙假说提供了强有力的支持,也是了解钙信号传导障碍与淀粉样蛋白-β积累途径之间潜在的病理性交叉的重要一步,”研究人员得出结论。“此外,鉴定CALHM1作为钙稳态的关键调节剂将使我们能够进一步剖析细胞溶质钙调节淀粉样蛋白前体蛋白质代谢的精确机制。“ 出处:http://www.cell.com/

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